解码免疫 “刹车”！2025 诺奖生理学或医学奖解读：三位科学家揭开外周免疫耐受奥秘，守护人体 “自我不攻击” 平衡

2025 年 10 月 6 日，诺贝尔生理学或医学奖重磅揭晓 —— 美国系统生物学研究所的玛丽・布伦科(Mary E. Brunkow)、索诺玛生物治疗公司的弗瑞德・拉姆斯德尔(Fred Ramsdell)，以及日本大阪大学的坂口志文(Shimon Sakaguchi)，因在 “外周免疫耐受” 机制领域的突破性发现共同摘得桂冠。他们的研究层层递进，揭开了免疫系统如何精准分辨 “敌我”、避免攻击自身组织的深层奥秘，不仅重塑了人类对免疫稳态的认知，更为自身免疫疾病、癌症治疗及器官移植等领域开辟了全新路径。

一、免疫难题：为何免疫系统 “不打自己人”?

人体免疫系统是抵御外来病原体的 “防线”，每天需应对成千上万的微生物侵袭。但病原体常进化出 “伪装术”—— 模拟人体细胞特征躲避免疫攻击，这就要求免疫系统必须具备极致的 “分辨力”：既要精准清除外敌，又要绝对 “克制” 不伤害自身器官。一旦这种平衡被打破，免疫系统就可能 “敌我不分”，引发 1 型糖尿病、类风湿关节炎等自身免疫疾病，或因 “过度克制” 导致肿瘤细胞逃避免疫监视。

长期以来，科学界普遍认为免疫耐受的核心是 “中枢耐受”—— 在胸腺中，可能攻击自身组织的免疫细胞会被提前清除。但这一理论无法解释：为何仍有部分人会患上自身免疫疾病?免疫系统在胸腺之外的 “外周组织” 中，是否还存在另一层 “防护机制”?三位诺奖得主的研究，正是围绕这一关键问题展开，最终找到了守护免疫平衡的 “关键调解员”。

二、关键突破：从 “调节性 T 细胞” 到 “基因开关 Foxp3” 的层层解码

1. 坂口志文：发现外周免疫的 “刹车细胞”

1995 年，坂口志文的研究打破了 “中枢耐受” 的单一认知。他通过实验观察发现，即便经过胸腺的 “筛选”，仍有部分具有潜在攻击性的 T 细胞会进入外周组织;而健康人体内，这些 “危险细胞” 始终处于 “休眠状态”，不会攻击自身组织。进一步研究中，他首次识别出一种特殊的 T 细胞亚群 ——调节性 T 细胞(Treg 细胞)。

这种细胞如同免疫系统的 “巡逻队”，能主动监测其他免疫细胞的活性：当发现免疫反应过度激活、或免疫细胞误认 “自身为外敌” 时，调节性 T 细胞会通过分泌抑制因子、直接接触 “安抚” 等方式，抑制免疫细胞的攻击行为，从而在 “外周组织” 中构建起第二层免疫耐受防线。这一发现不仅提出了 “外周免疫耐受” 的全新理论，更明确了调节性 T 细胞是维持免疫平衡的 “核心刹车”。

2. 布伦科与拉姆斯德尔：锁定 “刹车失灵” 的基因密码

2001 年，布伦科与拉姆斯德尔的研究为 “外周免疫耐受” 找到了分子层面的关键证据。他们在研究一种特殊小鼠模型时发现：这类小鼠天生易患多器官自身免疫疾病，且症状与人类罕见病 “免疫失调、多内分泌腺病、肠病伴 X 染色体连锁综合征(IPEX 综合征)” 高度相似。通过基因测序，两人最终锁定病因 —— 小鼠体内的Foxp3 基因发生突变。

进一步研究证实，人类 IPEX 综合征的致病根源也是 Foxp3 基因突变：该基因正常时，人体能稳定产生功能性调节性 T 细胞;一旦突变，调节性 T 细胞就会 “失活” 或数量锐减，导致免疫 “刹车失灵”，免疫系统疯狂攻击肠道、内分泌腺、皮肤等自身器官，患者往往需终身依赖免疫抑制药物，且预后极差。这一发现首次将 “自身免疫疾病” 与 “特定基因” 直接关联，为理解免疫耐受的分子机制提供了关键线索。

3. 三人合力：构建 “细胞 - 基因” 的完整耐受闭环

2003 年，坂口志文团队将两项研究成果串联，完成了 “外周免疫耐受” 的最后一块拼图。他们通过实验证明：Foxp3 基因是调节性 T 细胞发育与功能的 “主控开关”—— 缺乏 Foxp3 基因的小鼠，无法产生正常的调节性 T 细胞，会迅速出现全身性自身免疫反应;而向这些小鼠体内注入携带正常 Foxp3 基因的调节性 T 细胞后，自身免疫症状能显著缓解。

这一研究不仅确认了调节性 T 细胞与 Foxp3 基因的 “因果关系”，更构建了从 “细胞功能” 到 “基因调控” 的完整外周免疫耐受理论：Foxp3 基因决定调节性 T 细胞的生成与活性，调节性 T 细胞则在 peripheral 组织中执行免疫 “刹车” 功能，三者共同守护人体免疫平衡。

三、临床意义：从基础研究到治病救人的 “转化革命”

三位科学家的发现，不仅是免疫学理论的重大突破，更直接推动了疾病治疗的 “技术革新”，为多个医学领域带来新希望：

1. 自身免疫疾病：“修复刹车” 替代 “压制免疫”

过去，自身免疫疾病的治疗多依赖 “广谱免疫抑制剂”—— 通过整体压制免疫系统来缓解症状，但会导致患者免疫力下降、易感染。而基于调节性 T 细胞的疗法，可通过 “补充功能性调节性 T 细胞”“修复 Foxp3 基因缺陷” 等精准方式，恢复免疫 “刹车” 功能，既缓解自身免疫反应，又不损伤正常免疫防御。目前，针对 1 型糖尿病、系统性红斑狼疮的调节性 T 细胞疗法已进入临床试验阶段，部分患者实现了 “减少免疫抑制剂用量” 的突破。

2. 癌症治疗：“松开刹车” 激活抗肿瘤免疫

肿瘤细胞常通过 “诱导调节性 T 细胞聚集”，在肿瘤微环境中形成 “免疫抑制区”—— 相当于给免疫系统踩下 “过度刹车”，导致免疫细胞无法攻击肿瘤。基于外周免疫耐受理论，科学家开发出 “靶向清除肿瘤微环境中调节性 T 细胞” 的疗法：通过药物减少调节性 T 细胞数量，或抑制其功能，从而 “松开刹车”，恢复免疫细胞的抗肿瘤活性。目前，这类疗法已与 PD-1 抑制剂等免疫检查点药物联合使用，显著提升了黑色素瘤、肺癌等癌症的治疗效果。

3. 器官移植：“平衡刹车” 降低排斥反应

器官移植后，受体免疫系统会将移植器官视为 “外敌” 发起攻击(排斥反应)，需长期使用免疫抑制剂。而调节性 T 细胞疗法为 “诱导免疫耐受” 提供了新方案：通过向受体输注供体来源的调节性 T 细胞，可在不影响整体免疫的前提下，让受体免疫系统 “耐受” 移植器官，减少排斥反应发生率，降低免疫抑制剂的副作用。目前，肾脏移植、心脏移植的调节性 T 细胞辅助治疗已在动物实验中取得成功，临床转化前景广阔。

四、诺奖委员会评价：“改变人类对免疫的认知，守护千万患者健康”

“他们的发现彻底改变了我们对免疫系统运作机制的理解，解释了为何大多数人不会患上严重的自身免疫疾病。” 诺贝尔奖委员会主席欧莱・卡珀在颁奖词中强调，布伦科、拉姆斯德尔与坂口志文的研究，不仅回答了免疫学领域的核心科学问题，更以 “从基础研究到临床转化” 的完整路径，为人类健康带来了切实福祉。

从 1995 年发现调节性 T 细胞，到 2001 年锁定 Foxp3 基因，再到 2003 年构建完整理论闭环，三位科学家用近十年的研究，层层揭开了外周免疫耐受的奥秘。如今，他们的成果已成为免疫学教科书的核心内容，更持续推动着疾病治疗的创新 —— 这正是基础科学的力量：看似遥远的 “机制探索”，终将成为守护人类健康的 “坚实基石”。